年8月2日下午13:55，随着一声响亮的啼哭，一名具有非凡意义的男婴在复医院手术室诞生了。这是中国首次应用胚胎2型糖尿病多基因遗传风险评估(PreimplantationGeneticTestingforPolygenicDisease，PGT-P)技术（下文简称PGT-P技术）的成功案例。
黄荷凤院士团队创新性地提出基于家系遗传信息的多基因疾病风险评分方法，通过多基因疾病遗传风险评估模型，结合2型糖尿病家族中多位家庭成员的基因型-表型综合分析，对胚胎进行多基因遗传风险评估，选择2型糖尿病遗传风险最低的胚胎进行移植并获得临床妊娠。这对于慢病的源头防控提供了可行的医疗新技术，迈出了历史性的第一步。
家族成员长期受2型糖尿病困扰
余先生夫妇婚后6年未孕，检查发现男方精子质量差，同时患有严重的2型糖尿病，家族多位亲属也患有严重糖尿病（包括爷爷、父亲、两位伯伯和两位堂兄），均需胰岛素治疗。而且其本人和堂哥的发病年龄都比父辈提前，需长期口服药物治疗，受到疾病困扰已久。
余先生夫妻双方至黄荷凤院士/徐晨明研究员的生殖遗传联合门诊就诊，希望可以借助团队专业的辅助生殖技术生育宝宝，更希望宝宝能免受家族中高发的2型糖尿病的困扰。
考虑到这个家系的复杂性，多位家庭成员都患有2型糖尿病，且相对早发，黄院士首先考虑排查单基因致病因素，但经全外显子组测序，未发现与糖尿病相关的明确致病的单基因变异。黄院士告知患者夫妇胚胎植入前遗传学检测（PreimplantationGeneticTesting，PGT）技术的临床适应证和局限性，2型糖尿病属于多基因遗传病，暂时无法通过常规的PGT对其进行阻断。就在患者夫妇以为走投无路的时候，黄院士告诉他们，畸精症严重影响男性的生育力，即便利用辅助生殖技术可以使女方受孕，其胚胎的非整倍体风险增高，男方畸精症的夫妇有PGT-A的临床适应证。因此可以利用PGT-A检测的剩余样本，尝试多基因病的PGT-P技术对胚胎进行检测，在PGT-A检测为整倍体胚胎中优选糖尿病低风险胚胎移植，降低患者发病风险。
PGT-P技术是在辅助生殖过程中，对包含2型糖尿病、冠心病等在内的复杂疾病，通过多基因遗传风险评分方法对胚胎进行多基因疾病遗传风险评估，筛选疾病风险最低的胚胎移植，从而实现多基因遗传病的一级防控。
想开展PGT-P技术，却面临两大挑战
最终余先生夫妇经慎重考虑，意识到虽然PGT-P技术不能像单基因遗传病一样通过PGT技术彻底阻断目标疾病的遗传，但仍能通过优选低风险的胚胎，来降低宝宝未来患2型糖尿病的风险，这无疑为这个长期饱受疾病困扰的家庭带来了一线希望。夫妇俩强烈要求开展PGT-A和PGT-P检测，递交了伦理申请，医院伦理委员会的批准。
由于国人2型糖尿病参考基因组数据库缺乏，如何构建能够准确预测疾病发生的多基因风险评分（PRS）模型？PGT-P的分析材料仅仅3-5个细胞，如何在如此微量的细胞中获得足够数量的SNP位点用于疾病发生的PRS？这是对余先生夫妇开展PGT-P最大的两大挑战。
攻关数月，成功构建基于家系的PRS+模型
因此，黄院士提出，将基于大规模GWAS数据建立的2型糖尿病PRS模型，先在英国生物标本库(UKBiobank)的50多万名对照人群、个2型糖尿病个体中进行风险评分算法的测试和验证，再根据家庭遗传背景和性别等因素对不同的风险位点分配不同的权重，构建基于余先生家庭的PRS+模型，以克服常规建立的PRS模型在欧洲人群中预测较为准确，而在非欧洲队列中准确性有限的短板。经过长达数个月的攻关，基于家系的PRS+模型构建完成。验证表明，建立的优化PRS模型在家系中对各个个体的预测能力良好，可以有效应用于该家庭的PGT-P。
功夫不负有心人，经过黄院士门诊详细的遗传咨询，余先生夫妇终于等来了可以启动PGT-A并同时进行PGT-P的一天，经两轮促排卵，共16个胚胎可以进行活检检测。为了克服少量细胞在扩增过程中因等位基因脱扣导致部分位点基因型缺失，团队采用基于chromSwift扩增技术和基因型填充的策略，对胚胎进行全基因组检测和多基因风险评分（polygenicriskscore，PRS），预测胚胎遗传易感风险。经患者知情同意，选择染色体整倍体且糖尿病风险较低的1号胚胎移植，成功妊娠，产前胎儿羊水细胞PRS分析表明，胚胎的PRS评分准确性与羊水细胞相当，一致性良好。
由于女方年龄偏大，妊娠期并发症风险相对增加，其怀孕后同时得到了红房子产科团队的保驾护航，整个孕期平稳，妊娠结局良好。
多基因遗传病
多基因遗传病是指受多对基因控制，同时也受环境因素影响的一类遗传病。常见多基因遗传病有出生缺陷类（唇腭裂、先天性畸形足、先天性幽门狭窄等）、内分泌代谢类（糖尿病、PCOS等）、肿瘤类（家族性肠癌、肺癌等）。
目前高血压、糖尿病等慢性疾病发病率日益增加，长期以来患者的健康管理和治疗占用了大量公共卫生资源，社会不得不应对这类高发疾病带来的沉重负担。而有糖尿病家族史的人，孩子发生糖尿病的风险要比正常人高。鉴于目前成人期慢病预防效果不理想，迫使我们另辟蹊径，从新角度寻求突破：PGT-P(胚胎植入前遗传学检测-多基因病)技术迈出了糖尿病等多基因遗传病的源头防控的第一步，也为未来其他与遗传高度相关的慢性疾病的源头防控提供了理论与技术依据。今后，团队还将对乳腺癌等多基因病开展PGT-P的防控。
撰文：陈松长
原标题：《全球首例！基于家系遗传信息的PGT-P男婴在我院诞生》
